아산융합의학원

연구실 소개

통합형 온콜로믹스 연구실 (Laboratory of Integrative Oncolomics; LIO)

통합형 온콜로믹스 연구실
(Laboratory of Integrative Oncolomics; LIO)

1. 연구실 개요
우리나라의 경우 평균수명 생존시 까지 암에 걸릴 확률은 약 35% 정도로 이제 3명 중 한명 이상은 죽기 전에 암 진단을 경험하게 되었고 이 비율은 앞으로 더 증가할 것으로 예상된다 (국립암센터 암통계, 2016). 이렇게 무서운 질병인 암에 대한 연구는 그 분야가 매우 광범위하고 연구방법도 다양하다. 본 연구실은 그 이름이 의미하는 바 대로 다양한 오믹스데이터 (genomics (유전체), transcriptomics(전사체), proteomics (단백체)그리고 metabolomics (대사체))를 기반으로 한 암 발생기작의 이해 및 이를 응용한 치료/진단 방법의 개발을 목적으로 하고 있다.
본 연구실은 2012년에 시작되었는데 처음 이름은 Laboratory of Cancer genomics였으나 연구분야의 확장으로 인하여 2016년 말에 현재 이름인 Laboratory of Integrative Oncolomics로 이름을 개정하였고 이 때 아래와 같은 랩 로고를 랩원들의 아이디어로 공모하여 만들게 되었다.

본 연구실은 울산대학교 의과대학 의생명과학교실 소속이며 장점중 하나는 국내 최대 의료기관인 서울아산병원에 위치하고 있어 중개의학연구에 최적화된 연구인프라와 인적 네트워크를 활용할 수 있다는 점이다. 여러가지 암종 중 주요 연구대상은 유방암과 췌장암이며 공동연구를 통하여 위암과 간암등에서의 연구도 진행중이다.

2. 주요 연구내용
현재 LIO에서 연구되고 있는 내용을 몇가지 큰 주제로 나누면 아래와 같다.

2.1. BRCA1 의 돌연변이 기능분석 및 발현조절기작 규명
BRCA1은 유방암과 난소암에서 잘 알려진 암 억제유전자로 다양한 기능을 가진것으로 보고되었다[1]. 지난 20여년 동안 유전성 유방암 환자에서 BRCA2와 함께 많은 종류의 돌연변이가 발견되었는데[2, 3] 최근 안젤리나 졸리의 예방적 절제술로 인하여 BRCA1과 유전성 유방암에 대한 인식은 많이 보편화 되었다. 하지만 아직도 BRCA1돌연변이 중 임상적인 의미를 정의할 수 있는 경우는 소수에 불과하며 이는 특정 환자유래 돌연변이가 BRCA1 단백질의 다양한 기능을 얼마나 어떻게 저해하는지 이해하기 어렵기 때문이다[4, 5]. 본 연구실에서는 BRCA1의 다양한 기능 중 E3 ligase 활성[6]등 다양한 기능적 도메인에 대한 돌연변이의 임상적/기능적 분석을 통한 중요성을 파악하고자 하며 BRCA1의 발현조절에 대하여도 UTR돌연변이의 기능을 공동연구로 수행중이다.

그림 1. BRCA1 UTR돌연변이와 miRNA의 결합변화에 의한 발현조절 모식도

그림 2. BRCA1 돌연변이의 기능분석 모식도

2.2. miR-155의 암대사 기능이해 및 선택적 저해제 개발
MicroRNA-155는 발암성이 있는 microRNA로 잘 알려져 있으며 필자의 선행연구결과에 의하여 BRCA1에 의해 직접적으로 조절됨이 밝혀진 바 있다[7]. 본 연구실에서는 유방암에서 과발현 된 miR-155가 어떻게 암 발생 및 성장을 촉진시키는지 이해하기 위하여 암대사체 분석방법을 이용하여 연구를 수행　중에 있다. 아산병원에 위치한 아산 생명과학연구원 대사체 분석실을 통하여 중요한 대사물질들이 miR-155의 발현량에 따라 어떻게 조절되는지 규명해 가고 다. 이와 동시에 miR-155를 선택적으로 저해하는 물질을 발굴하기 위하여 miR-155 precursor와 이를 process하는 DICER효소의 co-crystal을 만드는 프로젝트를 공동연구로 진행　중이다. 이 RNA-단백질 결정체의 구조분석이 성공적으로 이루어 진다면 miR-155의 maturation을 막는 물질을 디자인 할 수 있을 것으로 기대하며 이를 기반으로 한 miR-155 선택적 발현저해제의 개발이 기대된다.

그림 3. 본 연구그룹이 제안하는 miR-155에 의한 암 대사조절 기작

2.3. 암에서 RNA editing과 microRNA사이의 상호작용 이해
최근 NGS기술의 발달로 인하여 RNA editing이라는 생화학적 현상에 대한 재조명이 이루어지고 있다[8]. RNA editing은 ADAR이라는 adenosine deaminase　혹은 APOBEC3이라는 cytosine deaminase에 의하여 RNA의 염기가 변형되는 현상이다[9]. 최근 연구에 의하면 유방암 등 특정 암에서 이런 효소들의 발현이 증가하고 그에 따라 editing의 효율도 증하가는 양상이 관찰되었으나[10] 그 기능적 의미는 아직까지 명확하지 않다. 본 연구팀에서는 ADAR1이 microRNA 의 발현 및 염기서열을 조절하고 이중 특정 microRNA는 ADAR의 발현을 조절함으로써 일종의 feed back loop이 존재할 것이라는 가정을 세우고 이러한 변화가 일어나는지의 여부와 어떤 상황에서 이 상호작용이 중요한 생물학적 의미가 있을지 탐구하고 있다. 특히 이미 기능연구를 해 오고 있던 miR-155에 대하여 ADAR1에 의한 발현조절기작을 규명할 수 있을　것으로 기대된다.

그림 4. 암에서 높아지는 RNA editing효소 활성과 miRNA와의 상호작용

2.4. 단백체 분석 및 phage display를 이용한 암 진단/치료용단백질 발굴
췌장암은 잘 알려진 바와 같이 모든 암종중에 5년 생존률이 가장 낮고 최근 30여년　동안 생존률의 증가가 거의 없었던 유일한 암종이다[11]. 수많은 연구자들이 조기진단이나 치료방법의 발견을 시도하였고 최근 몇가지 약물의 혼용은 약간의 희망을 주고 있으나[12] 아직도 갈 길이 먼 상황이라고 할 수 있다. 본 연구실에서는 췌장암에서 특이적으로 분비되는 단백질 혹은 췌장암세포의 표면에 특이적으로 과발현되는 단백질을 발굴하고자 단백체 분석을 통한 접근을 시도하고 있다. 첫번째 방법은 tumor interstitial fluid (TIF)에 존재하는 단백질을 고감도 LC-MS/MS로 검출하는 것으로 췌장암과 유방암을 비교하여 두 암종사이에 특이적으로 다르게 발현되는 단백질을 동정하여 그 기능을 규명하고 있다. 둘째는 phage display기법으로 이는 bacteriophage에 항체 혹은 펩타이드 라이브러리를 발현시켜서 이 라이브러리에서 암세포 표면에 특이적으로 발현되는 단백질에 결합력을 갖는 항체를 찾는 것이다. 본 실험실에서는 환자유래 이종이식모델에 이 기법을 적용하여 현재 암에 특이적으로 결합되는 항체를 발굴하였고 이에대한 항원을 동정하고 있다.

그림 5. TIF의 단백체 분석을 통한 췌장암 타겟 단백질 발굴

2.5 환자유래 이종이식모델의 구축과 이를 이용한 전임상 실험
환자유래 이종이식모델 (Patient Xenograft Model; PDX)은 환자유래 암 시료를 직접 마우스에 이식하여 증식, 보관하는 전임상 모델이다[13]. 기존에 많이 사용하였던 cell xenograft model에 비하여 원래의 암이 가지고 있던 heterogeniety와 stromal cell및 암조직의 구조를 유지할 수 있다는 장점이 부각되면서 환자의 암 특성을 더 잘 대변할 수 있는 모델로 각광을 받고 있다[14]. 본 연구실에서는 췌장암과 유방암에 대하여 PDX모델을 성공적으로 제작하였으며 이 모델들의 분자적 특성을 파악하여 환자각각의 특성을 유지하는 경우가 많음을 보인 바 있다[15]. 현재는 이 모델들을 이용하여 항암약물 후보의 유효성 평가 및 위 4에서 언급한 단백질 바이오마커의 스크리닝 등을 진행중이며 차후 환자맞춤형 치료, 정밀의학을 구현하기 위한 전임상 모델로서 널리 이용 될 것으로 기대하고 있다

그림 6. 본 연구실이 진행 중인 환자유래 이종이식모델 기반 중개의학 연구 개괄도

2.6．내／외부　공동연구
현재 본 연구실은 여러 공동연구들을 진행　중인데 대외적으로는
1. 　KIST :siRNA Nanoparticle (안형준 박사님팀)과 CNP nanoparticle (김광명 박사님팀)에 대한 PDX모델에서의 유효성 평가
2. 　KAIST : 유방암 PDX를 이용한 환자 맞춤형 lethal gene screening (최정균 교수님팀)
3. 　Exosome을 이용한 췌장암 약물후보의 유효성 평가 (엠디뮨 공동연구)
4. 　돌연변이 KRas 특이적 항암 압타머의 유효성 평가(뉴클릭스바이오 공동연구)
5. 　KRIBB : 유방암 환자유래 항체 라이브러리 스크리닝을 통한 치료항체의 발굴 (김상직 박사님팀) 등을 진행중이다
서울아산병원 및 울산의대 내의 다양한 임상/기초 팀과의 연구는 아래와 같이
1. 　유방암 혈중 암세포 (circulating tumor cell)의 검출과 맞춤형 유전자 패널의 개발 (유방외과 이종원 교수님팀)
2. 　췌장암 치료를 위한 drug repositioning및 단백체 분석기반의 바이오마커 발굴 (간담도췌외과 김송철 교수님팀 외)
3. 　유전자 가위를 이용한 BRCA1/2의 기능적 돌연변이 발굴 및 분석(의생명과학교실 김용섭 교수님팀)
4. 　위암에서 RNA editing의 타겟 발굴 및 기능규명 (소화기내과 명승재 교수님팀) 등의 연구를 진행중이다

3. 참고문헌
1. Lee JS, Collins K, Brown A et al. The function of BRCA1 in DNA damage response. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2000; 65: 547-52.
2. Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2007; 96: 11-5.
3. Palma M, Ristori E, Ricevuto E et al. BRCA1 and BRCA2: the genetic testing and the current management options for mutation carriers. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 57: 1-23.
4. Chang S, Biswas K, Martin BK et al. Expression of human BRCA1 variants in mouse ES cells allows functional analysis of BRCA1 mutations. J Clin Invest 2009; 119: 3160-71.
5. Lovelock PK, Spurdle AB, Mok MT et al. Identification of BRCA1 missense substitutions that confer partial functional activity: potential moderate risk variants? Breast Cancer Res 2007; 9: R82.
6. Ohta T, Sato K, Wu W. The BRCA1 ubiquitin ligase and homologous recombination repair. FEBS Lett 2011; 585: 2836-44.
7. Chang S, Wang RH, Akagi K et al. Tumor suppressor BRCA1 epigenetically controls oncogenic microRNA-155. Nat Med 2011; 17: 1275-82.
8. Slotkin W, Nishikura K. Adenosine-to-inosine RNA editing and human disease. Genome Med 2013; 5: 105.
9. Gallo A, Galardi S. A-to-I RNA editing and cancer: from pathology to basic science. RNA Biol 2008; 5: 135-9.
10. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ et al. An APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern is widespread in human cancers. Nat Genet 2013; 45: 970-6.
11. Kamisawa T, Wood LD, Itoi T, Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet 2016; 388: 73-85.
12. Caparello C, Meijer LL, Garajova I et al. FOLFIRINOX and translational studies: Towards personalized therapy in pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2016; 22: 6987-7005.
13. Hidalgo M, Amant F, Biankin AV et al. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research. Cancer Discov 2014; 4: 998-1013.
14. Aparicio S, Hidalgo M, Kung AL. Examining the utility of patient-derived xenograft mouse models. Nat Rev Cancer 2015; 15: 311-6.
15. Jung J, Lee CH, Seol HS et al. Generation and molecular characterization of pancreatic cancer patient-derived xenografts reveals their heterologous nature. Oncotarget 2016; 7: 62533-46.

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